W artykule opublikowanym w czasopiśmie Nature Genetics (impact factor 31,7), zespół badawczy z Harvard Medical School oraz Broad Institute of MIT and Harvard, z udziałem dr Łukasza Szczerbińskiego z Centrum Badań Klinicznych UMB, przedstawił przełomowe odkrycia dotyczące genetycznych uwarunkowań cukrzycy.
Badanie miało na celu lepsze zrozumienie, w jaki sposób monogenowe formy cukrzycy (m.in. MODY) i mająca podłoże wielogenowe cukrzyca typu 2 wzajemnie się przenikają, co może mieć bezpośrednie znaczenie kliniczne dla diagnostyki i terapii tych chorób.
Badacze wykorzystali zaawansowaną imputację rzadkich wariantów genetycznych oraz wielkoskalowe bazy danych, takie jak UK Biobank, aby zidentyfikować nowe geny związane z cukrzycą typu 2. W trakcie analizy odkryto osiem rzadkich wariantów, które wcześniej nie były powiązane z cukrzycą, a ich obecność okazała się mieć znaczący wpływ na jej rozwój. Przykładem jest wariant, który wpływa na działanie leptyny – kluczowego hormonu regulującego masę ciała i wrażliwość na insulinę. Badanie podkreśla, że pacjenci noszący te rzadkie warianty mogą wykazywać bardzo zróżnicowaną podatność na rozwój choroby, co wynika z dodatkowego wpływu poligenicznego ryzyka. Na przykład u osób z mutacją w genie HNF4A (typowym dla MODY) ryzyko zachorowania na cukrzycę typu 2 znacznie wzrasta, jeśli pacjenci mają wysoki tzw. poligeniczny wskaźnik ryzyka (ang. Polygenic Risk Score). To pokazuje, że sama obecność mutacji nie zawsze prowadzi do choroby – znaczenie ma również ogólny profil genetyczny pacjenta. W praktyce klinicznej oznacza to konieczność indywidualnego podejścia do diagnostyki, uwzględniającego nie tylko pojedyncze mutacje, ale także skumulowane ryzyko wielogenowe.
Zastosowana metodologia pozwoliła także na bardziej precyzyjną klasyfikację wariantów genetycznych. Dzięki tej analizie wiele wariantów, które wcześniej miały niejednoznaczną interpretację, udało się sklasyfikować jako łagodne lub o pośredniej penetracji.
Wyniki badania wskazują, że granica między cukrzycą monogenową a wielogenową jest płynna, co podkreśla znaczenie dokładnej analizy profilu genetycznego pacjenta. Stanowi to ważny krok w kierunku spersonalizowanej medycyny i pokazuje, że konieczne jest kompleksowe podejście do diagnostyki genetycznej cukrzycy, które uwzględnia zarówno pojedyncze warianty genetyczne, jak i ich interakcje z poligenicznym ryzykiem. Dzięki lepszemu zrozumieniu tych powiązań możliwe będzie opracowanie bardziej spersonalizowanych terapii oraz identyfikacja pacjentów, którzy najlepiej odpowiedzą na konkretne interwencje terapeutyczne.
Link do publikacji: Analizy rzadkich wariantów w 51 256 przypadkach cukrzycy typu 2 i 370 487 grupach kontrolnych ujawniają spektrum patogeniczności monogenicznych genów cukrzycy.