Zespół naukowców z Zakładu Medycyny Regeneracyjnej i Immunoregulacji oraz Kliniki Alergologii i Medycyny Wewnętrznej UMB w składzie: dr Urszula Radzikowska, dr hab. Andrzej Eljaszewicz oraz prof. dr hab. Marcin Moniuszko uczestniczył w pracach badawczych realizowanych wspólnie z naukowcami ze Swiss Institute of Allergy and Asthma Research (SIAF), Uniwersytetu w Zurichu, Uniwersytetu w Bern, Imperial College London, King’s College London, Uniwersytetu Jagiellońskiego oraz Uniwersytetu Wrocławskiego. Celem prowadzonych badań, których liderem jest dr hab. n. med. Milena Sokołowska (kierownik grupy badawczej w Swiss Institute of Allergy and Asthma Research Uniwersytetu w Zurichu, Davos, Szwajcaria), było zrozumienie mechanizmów odpowiedzi komórek nabłonka płuc pochodzących od pacjentów chorych na astmę oskrzelową i osób zdrowych na infekcję wirusową oraz ekspozycję na alergeny roztocza kurzu domowego.
Astma oskrzelowa jest chorobą cywilizacyjną, stanowiącą istotny problem kliniczny na całym świecie. Dane epidemiologiczne wskazują iż dotyka ona ponad 300 milionów ludzi, a ponadto jest bezpośrednią przyczyną około 250 000 zgonów każdego roku. Niestety, ilość przypadków astmy oskrzelowej ciągle wzrasta. Pomimo znacznego postępu w zrozumieniu mechanizmów powstawania tej niezwykle złożonej choroby nadal nie rozumiemy podłoża molekularnego jej zaostrzeń, które są główną przyczyną hospitalizacji z powodu astmy u dzieci i dorosłych. Jedną z głównych przyczyn występowania zaostrzeń astmy są infekcje (m.in. wywołane przez rinowirusy) oraz ekspozycja na alergeny (m.in. alergeny roztoczy kurzu domowego). Ponadto, w dobie pandemii koronawirusa SARS-CoV-2, pojawiły się pytania związane z bezpieczeństwem osób chorych na astmę, a także wpływu stanu zapalnego związanego z przebiegiem astmy na infekcję SARS-CoV-2.
Naukowcy wykorzystali niezwykle unikatowy kliniczny model eksperymentalnego zakażenia rinowirusem osób zdrowych oraz pacjentów chorych na astmę, a także komórkowe modele laboratoryjne, w których komórki pierwotne nabłonka dolnych dróg oddechowych stymulowane były rinowirusem, SARS-CoV-2 lub ekstraktem roztocza kurzu domowego. Dzięki przeprowadzonym badaniom udowodnili, że chorzy na astmę po kontakcie z roztoczem kurzu domowego, w odróżnieniu od osób zdrowych, mają upośledzoną (opóźnioną) odpowiedź przeciwwirusową związaną z produkcją interferonów typu I oraz III, a więc białek wpływających m.in. hamująco na replikację wirusa, zwiększających produkcję innych czynników przeciwwirusowych, a także aktywujących komórki zdolne do niszczenia zainfekowanych komórek. Produkcja tych przeciwwirusowych białek indukowana jest poprzez aktywację szeregu receptorów, które pozwalają na rozpoznanie fragmentów kapsydu (otoczki) wirusa lub bezpośrednio jego materiału genetycznego w zainfekowanej komórce. Opisywane receptory należą do grupy receptorów rozpoznających wzorce (ang. Pattern Recognition Receptors, PRR) i pełnią istotną rolę w wielu mechanizmach związanych z aktywnością odpowiedzi immunologicznej (głównie odpowiedzi nieswoistej stanowiącej pierwszą linię obrony organizmu przed m.in. czynnikami infekcyjnymi, alergenami, cząsteczkami zanieczyszczającymi powietrze). Również komórki nabłonka dolnych dróg oddechowych, jako element odpowiedzi nieswoistej, posiadają szereg receptorów należących do grupy PRR zaangażowanych w odpowiedź przeciwwirusową (m.in. RIG-I). Należy wspomnieć, że komórki nabłonka są elementem nieswoistej odpowiedzi immunologicznej. Do ich głównej funkcji należy wytworzenie bariery oddzielającej środowisko zewnętrzne od wnętrza naszego organizmu. Bariera nabłonkowa obecna wszędzie tam gdzie nasze organy spotykają się ze środowiskiem zewnętrznym, to między innymi naskórek, nabłonek jelitowy oraz wspomniany już nabłonek dróg oddechowych. Poza aktywnością bariery, nabłonek ma zdolność do wydzielania szeregu czynników, które mogą aktywować kaskadę zapalną, alarmować inne komórki układu immunologicznego o pojawiającym się zagrożeniu lub bezpośrednio działać przeciw wnikającym czynnikom infekcyjnym. Na skutek infekcji komórek nabłonka dolnych dróg oddechowych dochodzi do aktywacji receptora RIG-I, który z jednej strony może uruchamiać produkcję interferonów typu I oraz III, a z drugiej może prowadzić do aktywacji inflamasomu. Inflamasom to kompleks białkowy, który odpowiedzialny jest za aktywację interleukiny 1 beta (IL-1b) oraz interleukiny 18 (IL-18), a więc dwóch niezwykle istotnych białek aktywujących kaskadę zapalną układu immunologicznego, które nie są jednak tak efektywne w odpowiedzi przeciwwirusowej. Konsekwencją aktywacji inflamasomu jest nie tylko wydzielanie biologicznie aktywnych cytokin, ale również doprowadzenie do śmierci komórki (pyroptozy). Uzyskane wyniki badań pokazują, że opóźniona odpowiedź przeciwwirusowa w komórkach nabłonka dolnych dróg oddechowych pochodzących od osób chorych na astmę związana jest z zaangażowaniem receptora RIG-I w aktywację inflamasomu, a nie uruchomienie produkcji interferonów. W konsekwencji dochodzi do upośledzenia funkcji komórek nabłonka, nieefektywnego usuwania wirusa oraz pogłębienia stanu zapalnego. Badacze udowodnili również, że wcześniejsza ekspozycja na roztocza kurzu domowego nasila to zjawisko poprzez zapewnienie pierwszych etapów aktywacji inflamasomu i tym samym jeszcze większe ograniczenie produkcji interferonów. Niezwykle istotne jest również, że pierwotna infekcja rinowirusem, zwłaszcza w obecności roztoczy kurzu domowego, po której dochodzi do infekcji komórek przez SARS-CoV-2, również zwiększa aktywację inflamasomu RIG-I co prowadzi do wzmożonej produkcji prozapalnej cytokiny IL-1b, a także dodatkowego upośledzenia funkcji ochronnych nabłonka płucnego. Sytuacja taka może powodować cięższy przebieg infekcji SARS-CoV-2 u osób chorujących na astmę.
Wydaje się, że odpowiednio szybkie leczenie, zastosowane sezonowo i prewencyjne, które byłoby ukierunkowane na tę nieprawidłową odpowiedź przeciwwirusową komórek nabłonka płuc mogłoby by być korzystną strategią zapobiegania zaostrzeniom astmy wywołanym przez rinowirusy i potencjalnie ciężkiemu przebiegowi COVID-19 u pacjentów chorych na astmę. Niestety terapia taka nie została jeszcze opracowana.
Uzyskane wyniki badań zostały opublikowane na łamach prestiżowego czasopisma Nature Communications (IF: 17,694; MEiN: 200), a pracownicy UMB, dr Urszula Radzikowska i dr hab. Andrzej Eljaszewicz, są odpowiednio pierwszym i drugim autorem pracy. Nasi pracownicy na realizację niniejszych badań uzyskali wsparcie z funduszy Krajowego Naukowego Ośrodka Wiodącego 2012-2017 oraz byli stypendystami Visiting Fellowship ufundowanego przez Christine Kühne – Center for Allergy Research and Education (CK CARE). Projekt był także finansowany przez Swiss National Science Foundation, European Respiratory Society and European Academy of Allergy and Clinical Immunology.
